今年2月份，諾誠健華旗下BTK抑制劑奧布替尼的海外授權(quán)遭渤健退回后，給國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”再度蒙上了一層陰影。

從去年以來，包括信達(dá)生物、君實(shí)生物、和黃醫(yī)藥等在內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥在海外申請上市時也接連遇挫。為了追求更大的市場回報(bào)，同時擺脫國內(nèi)市場競爭內(nèi)卷局面，國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”成為了一條必經(jīng)之路，但過程不易，具體難在哪？

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出海難在哪

對于國產(chǎn)創(chuàng)新藥企而言，如果將藥品授權(quán)海外開發(fā)，僅僅是很初級的“出海”，更高級別的“出海”，則是藥物在全球開展多中心臨床試驗(yàn)，從而在海外實(shí)現(xiàn)上市，但這一路徑，需要解決的難題并不少。

近日，在第七屆中國醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會上，百濟(jì)神州副總裁、轉(zhuǎn)化研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人沈志榮表示，在全球開展多中心臨床試驗(yàn)，從臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)到執(zhí)行，都會面臨不同的挑戰(zhàn)，具體在臨床方案設(shè)計(jì)上，各個國家或者地區(qū)對于標(biāo)準(zhǔn)的治療方案有所區(qū)別，對于需要入組多少受試者要求也不一，如何適應(yīng)不同地區(qū)的要求，難度很大。另外，在臨床方案執(zhí)行上，需要有一個高效的團(tuán)隊(duì)去配合落地，如何建立高效團(tuán)隊(duì)，也并不容易。

貝達(dá)藥業(yè)資深副總裁兼首席運(yùn)營官萬江列舉了該公司在全球開展的多中心臨床試驗(yàn)曾遇到的障礙之一，就是受試者的隨訪不易。“當(dāng)時美國FDA要求我們的臨床試驗(yàn)，至少有一半的受試者來自于歐美，在美國要尋找到合適的受試者并不容易，另外受試者并不好管理，很容易出現(xiàn)失訪情況，一旦失訪的話，又會對研究數(shù)據(jù)造成很大影響。”

沈志榮表示，隨著越來越多的生物科技企業(yè)出海，“出海”又面臨新的挑戰(zhàn)，即產(chǎn)品在創(chuàng)新上，要更加走差異化競爭路線。“你怎么在臨床上展現(xiàn)你的差異化，是更安全，還是更有效，或者是能夠解決別人解決不了的臨床需求？這都需要一些新的技能，這又對臨床研發(fā)能力提出了更高要求。”

美國是全球全球創(chuàng)新藥最大的銷售市場，在這里，藥品可以賣出可以很高的價格，由此吸引了諸多創(chuàng)新藥試圖去上市，但目前美國新藥審批標(biāo)準(zhǔn)有從嚴(yán)趨勢。

在業(yè)內(nèi)看來，2022年中國多家頭部創(chuàng)新藥企業(yè)的腫瘤藥物“出海”遇挫，與FDA在2021年提出的Project Optimus計(jì)劃和Project Diversities指南有很大關(guān)系。

朗來科技CEO、FDA定量藥理審評室原主任王亞寧表示，Project Optimus計(jì)劃要求企業(yè)優(yōu)化臨床試驗(yàn)所選劑量。過去腫瘤藥在臨床一期“爬坡”到最高劑量，然后再進(jìn)行單臂臨床試驗(yàn)（只有一個治療組，沒有對照組），申請附條件上市或在美國加速上市的日子一去不復(fù)返了。更多的劑量探索和劑量優(yōu)化導(dǎo)致企業(yè)需要開展更大的試驗(yàn)，而獲得批準(zhǔn)的時間也將更長。Project Diversities指南則要求藥企的臨床試驗(yàn)盡可能地納入更多人種，這也需要做更多的試驗(yàn)。總體而言，整個臨床研究成本也增加了。

王亞寧認(rèn)為，F(xiàn)DA要徹底改變以前的做法，癌癥領(lǐng)域在走向一個更高、更嚴(yán)的標(biāo)準(zhǔn)，這對于癌癥領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企業(yè)沖擊很大，對于投資人的沖擊也很大。“他們已經(jīng)習(xí)慣了低標(biāo)準(zhǔn)快速上市的方式，但未來需要適應(yīng)這種新形勢。”

如何突圍

創(chuàng)新藥“出海”跟不“出海”，區(qū)別會有多大？

以百濟(jì)神州的BTK抑制劑百悅澤為例，該藥于2019年11月在美國獲加速批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少一項(xiàng)療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤患者，成為了首個在美國上市的中國本土創(chuàng)新藥。

截至目前，百悅澤已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞和其他國際市場獲批上市。2022年，百悅澤的全球銷售額總計(jì)5.65億美元，這主要是海外市場銷售額所貢獻(xiàn)，其中美國市場的銷售額就達(dá)到3.90億美元。反觀在中國市場，百悅澤在中國的銷售額為1.5億美元，還不及美國市場銷售額一半。

對于創(chuàng)新藥企業(yè)而言，“出海”是一道必選題。

“現(xiàn)在國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)堅(jiān)決不走國際化會是什么樣？我覺得好像不太可能，因?yàn)槲覀儑宜幈O(jiān)部門已經(jīng)變成了ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）的監(jiān)管成員之一，企業(yè)如果要想遞交一份新藥臨床研究申請的話，不使用CTD格式（國際公認(rèn)的文件編寫格式），很難被通過，實(shí)際上大家都不可避免要進(jìn)行國際化嘗試。”在上述大會上，君實(shí)生物CEO李寧說。

君實(shí)生物自身也在試圖突圍國際化。

近日，君實(shí)生物（01877.HK，688180.SH）發(fā)布公告稱，與康聯(lián)達(dá)生技成立合資公司Excellmab在東南亞9個國家合作開發(fā)和商業(yè)化PD-1藥物特瑞普利單抗。

李寧接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時表示，自中國監(jiān)管機(jī)構(gòu)加入ICH后，整個藥品監(jiān)管體系在加速國際化進(jìn)程。“如果是在ICH的指導(dǎo)原則下開展的臨床，我們認(rèn)為數(shù)據(jù)在東南亞國家被認(rèn)可的程度會比較高，畢竟也沒有人種差異，我們還是很有信心的。”

另外，不同于此前在北美等地區(qū)的合作采取權(quán)益許可模式，此次君實(shí)生物選擇以成立合資公司的形式來布局東南亞市場，這是一次全新的嘗試。

對此，李寧表示，除了特瑞普利單抗，合資公司還擁有另外四款在研產(chǎn)品的商業(yè)化優(yōu)先談判權(quán)。“這對于公司創(chuàng)新藥在東南亞商業(yè)化奠定基礎(chǔ)，我們的一些產(chǎn)品線能夠直接放到合資公司里，每個產(chǎn)品也不用單獨(dú)再去談權(quán)益，這種合作模式更有靈活性。”

在李寧看來，一款藥物能否要“出海”，第一要看能否解決當(dāng)?shù)匚礉M足的臨床需求，第二要看是否原始創(chuàng)新。

與此同時，目前有多位藥企人士亦認(rèn)為，企業(yè)要“出海”的話，也需要適應(yīng)海外市場的游戲規(guī)則。

“我們可以通過與國內(nèi)的Biotech（生物科技企業(yè)）攜手合作，負(fù)責(zé)Biotech產(chǎn)品的全球化布局，推動產(chǎn)品在國外進(jìn)行臨床開發(fā)、注冊、上市、商業(yè)化，最終實(shí)現(xiàn)價值回報(bào)。不過，也需要注意的是，海外業(yè)務(wù)增長也會受到海外形勢的影響，目前我們還在認(rèn)真研究政策變化，根據(jù)環(huán)境的變化制定相應(yīng)的戰(zhàn)略，以此來應(yīng)對海外市場挑戰(zhàn)。”復(fù)星醫(yī)藥董事長兼首席執(zhí)行官吳以芳近期接受第一財(cái)經(jīng)記者采訪時這樣說。

齊魯制藥總裁李燕對第一財(cái)經(jīng)記者表示，創(chuàng)新藥企選擇“出海”的話，需要充分了解國際藥政法規(guī)，同時自身也要有足夠的優(yōu)勢和競爭力，而藥物是否要開展國際多中心臨床，則根據(jù)產(chǎn)品定位及藥政法規(guī)的要求來定。

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