在全球投融資環(huán)境趨緊、創(chuàng)新藥政策變化等多重因素影響下， PD-1/PD-L1單抗藥物研發(fā)初現(xiàn)降溫跡象。Nature Reviews Drug Discovery（《自然綜述：藥物發(fā)現(xiàn)》）披露的數(shù)據(jù)顯示，2022年，全球PD-1/PD-L1免疫療法臨床試驗(yàn)數(shù)量下滑，為近5年來首次。

國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1廠商2021年以來陸續(xù)終止部分在研管線，是2022年全球臨床試驗(yàn)數(shù)量回落的重要原因之一。隨著研發(fā)熱度降溫，靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重的國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗賽道或正進(jìn)入存量比拼時(shí)代。

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青僑陽光基金經(jīng)理林偉對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間探索，PD-1/PD-L1單抗在腫瘤治療方面的邊界已被基本探明，對(duì)新市場(chǎng)的發(fā)掘越來越難以獲得突破性進(jìn)展，國(guó)產(chǎn)藥企當(dāng)前要做的更多是在已有領(lǐng)域精耕細(xì)作；另一機(jī)構(gòu)分析人士也認(rèn)為，獲批適應(yīng)癥數(shù)量及差異化優(yōu)勢(shì)將成為PD-1/PD-L1藥物廠商致勝關(guān)鍵。

臨床試驗(yàn)數(shù)5年來首降

在全球腫瘤免疫療法臨床試驗(yàn)的單一療法和聯(lián)合療法中，PD-1/PD-L1免疫療法一直占據(jù)主導(dǎo)地位。不過這一趨勢(shì)已悄然出現(xiàn)改變。

Nature Reviews Drug Discovery披露的數(shù)據(jù)顯示，2022年，靶向T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)劑（TIM）的臨床試驗(yàn)在2022年首次出現(xiàn)下滑，主要原因是以PD-1/PD-L1為主的TIM單抗數(shù)量同比下降9.5%，其中，PD-1/PD-L1、TIGIT單抗臨床試驗(yàn)數(shù)量分別較上年減少10.30%和5.6%，PD-1/PD-L1單抗II期臨床試驗(yàn)數(shù)量更是出現(xiàn)近5年來首次下降。

PD-1/PD-L1單抗是針對(duì)腫瘤細(xì)胞逃逸T細(xì)胞攻擊機(jī)制開發(fā)的一種抗腫瘤藥物，通過阻斷PD-L1和PD-1的相互作用，重新恢復(fù)T細(xì)胞對(duì)腫瘤的攻擊能力。以此為基礎(chǔ)開發(fā)的免疫療法在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣譜效果，在肺癌、腎癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、肝癌、黑色素瘤等多種腫瘤治療方面均顯示顯著療效。

默沙東的Keytruda（K藥，帕博利珠單抗）是最具代表性的PD-1/PD-L1抗體藥物，2022年銷售額突破200億美元。醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Vantage預(yù)測(cè)，從2014年9月獲批上市到2028年，K藥累計(jì)銷售額或?qū)⒊^2560億美元，直逼“藥王”修美樂。

K藥的巨大成功也讓各大藥企意識(shí)到了該靶點(diǎn)的巨大潛力。自2017年起，PD-1/PD-L1靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)數(shù)量激增。據(jù)Nature Reviews Drug Discovery一篇報(bào)告，至2021年底，全球有5683項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估PD-1/PD-L1單抗作為單藥療法或與其他療法聯(lián)合使用，其中4897項(xiàng)處于活躍狀態(tài)，較2017年增加了278%。

2022年，全球PD-1/PD-L1抗體藥物市場(chǎng)規(guī)模約為387.64億美元，獲批上市的PD-1/PD-L1抗體（包括雙抗）共計(jì)22款。而隨著市場(chǎng)滲透率提升，行業(yè)整體增速呈逐年下降趨勢(shì)。

國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已成紅海

國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗藥物產(chǎn)業(yè)近年經(jīng)歷了從藍(lán)海到紅海的快速轉(zhuǎn)變。

由于創(chuàng)新藥審批制度近年相對(duì)寬松，PD-1/PD-L1單抗通過小樣本末線單臂適應(yīng)癥即可快速獲批上市，相比此前的替尼類小分子藥物臨床門檻顯著降低，從IND到獲批時(shí)間也縮短了4-5年，國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1抗體藥物研發(fā)數(shù)量一度出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）在《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2021年）》中指出，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)聚焦于熱門靶點(diǎn)的現(xiàn)象頗為突出，當(dāng)年臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的靶點(diǎn)為PD-1、PD-L1、HER2等，分別有84項(xiàng)、68項(xiàng)及57項(xiàng)，其中PD-1和PD-L1靶點(diǎn)Ⅲ期臨床試驗(yàn)分別高達(dá)36項(xiàng)和21項(xiàng)，高于其他靶點(diǎn)。

與此同時(shí)，在百濟(jì)神州（688235.SH、06160.HK）、信達(dá)生物（01801.HK）等頭部企業(yè)的帶動(dòng)下，國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗上市數(shù)量快速增長(zhǎng)，幾乎占據(jù)了半壁江山。

但由于整體競(jìng)爭(zhēng)力不及進(jìn)口品牌，加上靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)迅速趨于白熱化。在醫(yī)保談判的重壓下，國(guó)產(chǎn)PD-1/PD-L1單抗藥物價(jià)格在2020年末出現(xiàn)大幅下降，最低甚至已降至千元左右，市場(chǎng)對(duì)于國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗藥物千億前景預(yù)期開始縮水。

對(duì)此港股創(chuàng)新藥企思路迪（3D MEDICINES；01244.HK）董秘對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，競(jìng)爭(zhēng)加劇是行業(yè)發(fā)展的必經(jīng)階段，眾多參與者的介入恰恰證明PD-1/PD-L1單抗領(lǐng)域的回報(bào)還是“非常可觀”，并沒有外界想象的那么悲觀。

更多廠商則選擇了審慎策略。2021年CDE《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》下發(fā)后，不少靶點(diǎn)同質(zhì)化明顯的PD-1/PD-L1單抗在研項(xiàng)目陸續(xù)終止。

存量比拼時(shí)代？

隨著研發(fā)熱度降溫，PD-1/PD-L1藥物或進(jìn)入存量比拼時(shí)代，國(guó)產(chǎn)廠商如何擴(kuò)大“勢(shì)力范圍”？

林偉表示，目前國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1單抗的降價(jià)已基本結(jié)束，行業(yè)格局也逐漸定型，發(fā)展前景將趨于穩(wěn)定，未來產(chǎn)品有效性、適應(yīng)癥的需求潛力以及銷售團(tuán)隊(duì)的能力將是PD-1/PD-L1單抗產(chǎn)品的核心競(jìng)爭(zhēng)力。另一機(jī)構(gòu)分析人士則認(rèn)為，除了適應(yīng)癥數(shù)量，產(chǎn)品差異化優(yōu)勢(shì)也是致勝關(guān)鍵之一。

國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗龍頭中，百濟(jì)神州持續(xù)推動(dòng)替雷麗珠單抗適應(yīng)癥不斷擴(kuò)容和升線，2023年上半年，這一核心產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)18.36億元的銷售額，同比增速超過45%。據(jù)悉，替雷利珠單抗上市以來已先后獲批了11項(xiàng)適應(yīng)癥，其中9項(xiàng)被納入醫(yī)保，是目前獲批適應(yīng)癥最多的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗。

君實(shí)生物（688180.HK；01877.HK）一方面積極開展特瑞普利單抗聯(lián)用ADC藥物的臨床試驗(yàn)，同時(shí)積極布局海外市場(chǎng)，是首個(gè)向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)PD-1單抗藥物。民生證券在近期研報(bào)中稱，隨著ADC藥物的快速興起，PD-1/PD-L1聯(lián)用ADC治療圍手術(shù)期患者的臨床試驗(yàn)越來越多，或成為PD-1/PD-L1單抗未來新“戰(zhàn)場(chǎng)”。

此外，思路迪在皮下注射PD-L1單抗藥物領(lǐng)域獲得突破，首個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品恩維達(dá)是全球腫瘤治療領(lǐng)域唯一一款單域抗體藥物。解決靜脈不耐受腫瘤患者的剛需，用量低，簡(jiǎn)單、便捷成為該款產(chǎn)品一大特色。根據(jù)思路迪半年報(bào)預(yù)告，2023年上半年恩維達(dá)預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)收入3.52億元，同比增長(zhǎng)超過70%。

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