作為新藥研發(fā)的源頭，藥物發(fā)現(xiàn)的意義不言而喻。

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DEL（DNA-Encoded Library，DNA編碼化合物庫(kù)）技術(shù)兼具高效率和低成本兩大優(yōu)勢(shì)，將分子庫(kù)規(guī)模由數(shù)百萬(wàn)個(gè)提升至數(shù)萬(wàn)億個(gè)，給新藥開(kāi)發(fā)早期篩選帶來(lái)質(zhì)的飛躍，成為近年來(lái)最受關(guān)注的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)之一。

成都先導(dǎo)（688222.SH）是國(guó)內(nèi)最早布局DEL技術(shù)的企業(yè)，其DNA編碼化合物庫(kù)小分子種類已超過(guò)1.2萬(wàn)億，居全球首位。該公司董事長(zhǎng)李進(jìn)博士接受第一財(cái)經(jīng)采訪時(shí)表示，2021年全球藥物研發(fā)領(lǐng)域投入資金超過(guò)2000億美元，即使僅10%應(yīng)用于藥物發(fā)現(xiàn)，對(duì)于DEL技術(shù)而言，也意味著相當(dāng)大的市場(chǎng)空間。近年來(lái)DEL技術(shù)在全球領(lǐng)先制藥公司中的使用頻率越來(lái)越高，未來(lái)隨著兩大主要技術(shù)障礙被攻克，市場(chǎng)份額還將持續(xù)增加。

據(jù)悉，全球利用DEL技術(shù)篩選小分子藥物進(jìn)度最快的管線是GSK（葛蘭素史克）的sEH和RIP1K抑制劑，目前已進(jìn)入臨床二期。

DEL作為新興篩選技術(shù)漸獲市場(chǎng)認(rèn)可

21世紀(jì)初以來(lái)，由于生物技術(shù)的突飛猛進(jìn)，特別是基因組學(xué)的出現(xiàn)，許多新的疾病靶點(diǎn)和探針被陸續(xù)“發(fā)現(xiàn)”，制藥公司以此為“篩”大力開(kāi)發(fā)小分子藥物，推動(dòng)行業(yè)迎來(lái)爆發(fā)式發(fā)展。然而隨著藥物研發(fā)的深入，受限于不少新靶點(diǎn)缺乏足夠的臨床驗(yàn)證與可篩選的小分子庫(kù)以及其它治療模式出現(xiàn)(如抗體，細(xì)胞治療等)，小分子藥物的上市節(jié)奏未能實(shí)現(xiàn)預(yù)期。

為實(shí)現(xiàn)小分子藥物研發(fā)的突破，制藥公司一方面持續(xù)深耕已有化合物庫(kù)，利用新的靶點(diǎn)尋找尚未被篩選的化合物，另一方面，通過(guò)應(yīng)用FBDD（基于分子片段的藥物設(shè)計(jì)）/SBDD（基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)）、DEL（DNA-Encoded Library，DNA編碼化合物庫(kù)）等新一代藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，推動(dòng)化合物庫(kù)規(guī)模增長(zhǎng)。

DEL是小分子藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域一種基于親和力的高通量篩選技術(shù)，最早由美國(guó)斯克里普斯（Scripps）研究院的Sydney Brenner（2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）和Richard Lerner（時(shí)任斯克里普斯研究所所長(zhǎng)）于1992年提出并申請(qǐng)了發(fā)明專利（已于2012年到期）。隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，測(cè)序通量大幅提高、測(cè)序成本大大降低使得該項(xiàng)技術(shù)設(shè)想得以實(shí)現(xiàn)。

由于能夠?qū)崿F(xiàn)一個(gè)靶點(diǎn)同時(shí)對(duì)百億級(jí)數(shù)量的分子進(jìn)行篩選，因此相比傳統(tǒng)的高通量篩選（HTS），DEL不僅在數(shù)量上有量級(jí)優(yōu)勢(shì)，且篩選用時(shí)短，篩選費(fèi)用低，結(jié)構(gòu)覆蓋空間密度大，讓新藥開(kāi)發(fā)早期篩選有了質(zhì)的飛躍。2017年時(shí)，該項(xiàng)技術(shù)的市場(chǎng)份額只有1%左右，隨著優(yōu)異性能逐步被認(rèn)可，目前已被全球上百家藥企和生物技術(shù)公司應(yīng)用。

李進(jìn)對(duì)第一財(cái)經(jīng)表示，目前一些制藥企業(yè)針對(duì)純化蛋白類靶點(diǎn)進(jìn)行化合物篩選時(shí)，首選使用的是DEL，全球前20大藥企中幾乎都在應(yīng)用該項(xiàng)技術(shù)，直接與成都先導(dǎo)在DEL領(lǐng)域有長(zhǎng)期合作的公司數(shù)量也已超過(guò)300家，“作為一項(xiàng)新興篩選技術(shù)，DEL已脫離學(xué)術(shù)研究階段，逐漸獲得市場(chǎng)認(rèn)可，成為在大規(guī)模工業(yè)化新藥發(fā)現(xiàn)研究中一項(xiàng)常規(guī)應(yīng)用技術(shù)。”

李進(jìn)稱，DEL技術(shù)還存在不少挑戰(zhàn)，最主要有兩大障礙，一是不能直接進(jìn)行功能性篩選，無(wú)法直接獲得化合物功能信息；二是無(wú)法針對(duì)復(fù)雜生物體系進(jìn)行篩選。未來(lái)如果能克服，DEL技術(shù)將憑借其在可篩選分子的種類、數(shù)量以及篩選效率上的巨大優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)對(duì)高通量篩選技術(shù)的替代，市場(chǎng)份額將持續(xù)增加。

短期來(lái)看，DEL技術(shù)發(fā)展的突破點(diǎn)主要集中在DEL庫(kù)分子多樣性、成藥性、可靠性的進(jìn)一步提升，以及應(yīng)用場(chǎng)景的拓展方面。

國(guó)內(nèi)龍頭創(chuàng)新OpenDEL®產(chǎn)品銷量年增10倍

據(jù)國(guó)海證券，在新藥研發(fā)難度持續(xù)加大、研發(fā)成本持續(xù)上升及專利懸崖等多重壓力下，全球藥物發(fā)現(xiàn)CRO需求呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。

全球較早進(jìn)入DEL領(lǐng)域的企業(yè)有GSK、X-Chem、成都先導(dǎo)（HitGen）和Nuevolution等。隨著Nuevolution被安進(jìn)收購(gòu)，以及藥明康德等CXO企業(yè)的進(jìn)入，行業(yè)格局已較初期出現(xiàn)較大變化。目前來(lái)看，對(duì)DEL技術(shù)應(yīng)用最為成熟、規(guī)模最大的企業(yè)依然是GSK，公司在研一款可溶性環(huán)氧化物水解酶抑制劑GSK2256294，是第一個(gè)由DEL技術(shù)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子化合物。

在變現(xiàn)模式上，GSK主要利用DEL平臺(tái)進(jìn)行創(chuàng)新藥自主研發(fā)，不對(duì)外服務(wù)，通過(guò)藥物上市實(shí)現(xiàn)技術(shù)到產(chǎn)品的變現(xiàn)；X-Chem、藥明康德（603259.SH）等則依靠DEL平臺(tái)為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)提供高溢價(jià)的藥物篩選外包服務(wù)，這種方式已經(jīng)獲得一定成功。

成都先導(dǎo)作為我國(guó)最早進(jìn)入DEL領(lǐng)域的企業(yè)，采用新藥研發(fā)服務(wù)、新藥在研項(xiàng)目權(quán)益轉(zhuǎn)讓及自主研發(fā)項(xiàng)目推進(jìn)至臨床階段乃至遠(yuǎn)期實(shí)現(xiàn)上市銷售相結(jié)合的經(jīng)營(yíng)模式。

在新藥研發(fā)服務(wù)領(lǐng)域，該公司近年來(lái)持續(xù)創(chuàng)新產(chǎn)品和服務(wù)，推出了自助式篩選DEL產(chǎn)品OpenDEL®，雖然由于非排他屬性，其單一價(jià)值較小，但因不受IP限制，使用客戶群體非常廣泛，有望成為新的收入增長(zhǎng)點(diǎn)。同時(shí)，對(duì)于中小生物技術(shù)公司和研發(fā)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，這類工具式產(chǎn)品有助于他們以較低成本使用DEL技術(shù)，也能促進(jìn)DEL技術(shù)的普及應(yīng)用。李進(jìn)對(duì)第一財(cái)經(jīng)介紹，2021年OpenDEL®產(chǎn)品的銷量同比增長(zhǎng)超過(guò)10倍。

李進(jìn)表示，公司采用短中長(zhǎng)期三種方式（新藥研發(fā)服務(wù)、不同階段在研項(xiàng)目轉(zhuǎn)讓、遠(yuǎn)期藥物上市）相結(jié)合的經(jīng)營(yíng)模式，旨在讓化合物庫(kù)可以覆蓋藥物開(kāi)發(fā)的整個(gè)生命周期，從而最大程度開(kāi)發(fā)化合物庫(kù)的價(jià)值，目前來(lái)看，這一經(jīng)營(yíng)模式成效顯著，預(yù)計(jì)未來(lái)5到10年內(nèi)，公司都將繼續(xù)采用這一經(jīng)營(yíng)模式。

藥明康德等CXO龍頭是DEL領(lǐng)域后來(lái)者，現(xiàn)有DEL庫(kù)分子數(shù)量規(guī)模約為900億個(gè)，服務(wù)客戶超1200家。藥明康德DEL業(yè)務(wù)近年來(lái)收入增長(zhǎng)迅速，但由于公司體量龐大，對(duì)整體業(yè)績(jī)影響相對(duì)較小，其所在的生物學(xué)業(yè)務(wù)2022年上半年?duì)I收占比在6%左右。業(yè)內(nèi)人士稱，藥明在DEL領(lǐng)域布局，更多是期望切入藥物研發(fā)早期階段，為后續(xù)CXO業(yè)務(wù)引流。

隨著參與者增多，行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境勢(shì)必發(fā)生變化。對(duì)此李進(jìn)表示，DEL技術(shù)仍有巨大待開(kāi)發(fā)空間，入局者持續(xù)增加本身也意味著這一行業(yè)的發(fā)展?jié)摿κ艿礁嚓P(guān)注。

對(duì)于未來(lái)DEL行業(yè)格局，李進(jìn)認(rèn)為，可能會(huì)有三類參與者同時(shí)存在：第一類是少數(shù)技術(shù)領(lǐng)先的DEL服務(wù)龍頭供應(yīng)商，這類企業(yè)仍有望憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)及其規(guī)模實(shí)現(xiàn)快速發(fā)展；第二類是大、中型制藥企業(yè)內(nèi)部發(fā)展的DEL能力，主要服務(wù)內(nèi)部項(xiàng)目，這類企業(yè)由于分子庫(kù)規(guī)模相對(duì)有限，篩選能力受限，因此一定程度上會(huì)對(duì)第一類企業(yè)形成業(yè)務(wù)需求；第三類則是將DEL技術(shù)與AI或高通量合成等其它技術(shù)有效結(jié)合在一起的“DEL+”型企業(yè)。

本文不構(gòu)成任何投資建議，投資者據(jù)此操作，一切后果自負(fù)。市場(chǎng)有風(fēng)險(xiǎn)，投資需謹(jǐn)慎。

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